子宫肌瘤怎么引起的?如何形成的?中西医子宫肌瘤的原因病因(3)

2.胰岛素样生长因子(IGF)

目前的研究证实,GF与胰岛素结构相似,为含3个硫链的单链多肽,且分为I和Ⅱ型对细胞的生长、分化和代谢有重要的作用,IGF主要由肝脏产生,通过循环对全身各组织发生生物效应,但是子宫等许多其他器官也可以分泌,而且在组织中有其特异的自/旁分泌调节系统。其中IGF-I是一种多功能细胞增殖调控因子,具有促进多种细胞增殖、分化的作用,已证实它具有促进平滑肌细胞有丝分裂的作用,且其生物活性是通过特异性的细胞膜上的受体(IGF-I-R)介导而发挥的。在雌激素影响下,平滑肌细胞IGF-I分泌增多,而IGF-Ⅱ则不受影响;如果在雌激素、孕激素的共同刺激下,IGF-I基因的表达量比单独雌激素作用明显增多。说明IGF不仅是一种雌激素介质,而且是一种孕激素介质。在子宫肌层中存在IGF-I和IGF-Ⅱ的mRNA,雌激素增加这种mRNA,在人类子宫肌瘤中有IGFI基因表达,存在IGF-I结合位点的加,而没有IGF-Ⅱ的增加,因此认为IGF-I可能是介导雌激素诱导细胞增殖的媒介,并对子宫肌瘤的发生发展起作用。IGF-I是具有70个氨基酸残基的非均匀单链多肽,在人类编码IGF-I的基因位于第12号染色体长臂(12q22~24,1),有6个外显子,均含有一些编码信息。IGF-I-R和ER在肌瘤中的表达要高于子宫肌层。IGF-I-R为酪氨酸激酶的膜受体,与胰岛素受体的结构相似,因此胰岛素与IGF-I型受体有中等亲和力,特别是胰岛素在升高时可与IGF-I-R结合,激活IGF-I-R的活性。IGF-I、IGF-Ⅱ和蛋白结合形成1~6种胰岛素样生长因子结合蛋白( IGFBP),主要存在于细胞外液中,可以增强或减弱IGF的细胞生物活性。人类血浆中95%以上的IGF是以IGF/ IGFBP(主要是 IGFBP-3)的方式存在。

血浆中的 IGFBP-3量大,约与循环中IGF-I浓度平衡,健康成人的 IGFBP-3的血浆浓度较稳定,加上 IGFBP-3分子量大(150000),对延长IGF-I半衰期和维持稳定的血浆GF-I浓度起重要作用。所以 IGFBP-3对IGF-I的生物活性起着决定性的作用。 IGFBP-2、 IGFBP-3、 IGFBP-4、GFBP-5均可由子宫平滑肌细胞分泌,其中 IGFBP-3mRNA受雌激素作用而表达下降,而GFBP-2 IGABP-4、 IGFBP-5则高度表达,提示 IGFBP-3对IGF-I促进平滑肌细胞增生的抑制作用。在人类子宫肌瘤内已检测出4种 IGPBP、GFBP-3、 ,IGFBP-4、 IGABP-5, IGFBP-2肌瘤组织中的表达量依次递减, IGFBP-3是子宫平滑肌细胞中最多的 IGEBP,且比正常子宫肌层明显增多, IGFBP-3的水平决定结合蛋白是否抑制或促进IGF-I诱导肌瘤的生长。正常妇女血浆中的GFBP-3的浓度不受月经周期的影响。生长激素、甲状腺激素、高胰岛素对IGF-I的调控产生影响。

3.血管内皮生长因子(VEGF)

在促进肿瘤血管形成中起重要调节作用的有5种主要因子:促肾上腺髓质激素(ADM)、血管内皮生长因子、酸性成纤维细胞生长因子(AFGF)、碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)和血小板衍生生长因子(PDGF),其中ADM和VEGF的表达最广泛,且在肌瘤中表达高于相应子宫肌层及子宫内膜。瘤体中内皮增生也较肌层及宫内膜明显。尽管有许多生长因子在平滑肌瘤和正常平滑肌组织中的表达是不同的,而惟有BFGF与子宫平滑肌瘤的发病机制有关。在大多数器官和组织中,血管形成是一个非常重要的病理过程,BFGF乃是新血管形成的主要因子。已经证实BFGF抗体对人类子宫平滑肌层细胞的特异性结合，在大量组织培养中发现BFGF在调节细胞增殖、能动性、分化和许多中胚层派生组织的生存中起到一定作用,BFGF作为一种血管原性和致有丝分裂的动因,在子宫肌瘤的生长中具有潜在作用。实验研究还发现,在平滑肌瘤组织中BFGF似呈现过量的产生和储存。此外,此分子及其受体在肌瘤伴出血的妇女和正常妇女的月经周期中在表达的时间上是不同的提示这种因子和受体在今后的定位治疗中有一定价值。

Stewart E等通过对子宫肌瘤月经过多及异常子宫出血的研究中发现,子宫肌瘤局部血管存在局部性功能障碍,VEGF等血管生成因子在这些局部功能障碍中起着重要作用。VEGF作为特异性的内皮细胞有丝分裂剂,具有强烈的促血管内皮细胞增殖与促血管通透作用,促进肌瘤增长及各种临床症状的产生。

(5)免疫因素

自然杀伤细胞(NK)具有广谱抗瘤作用能抗同系、同种和异种肿瘤细胞,又是一类重要的免疫调节细胞,它对B细胞、T细胞、骨髓干细胞等功能均有调节作用。

在某些致瘤因子的作用下,一些具有潜在功能的细胞发生肿瘤变性,而NK在体内起到杀灭、清除这些肿瘤细胞和防止其恶变的作用。有研究表明,子宫肌瘤患者NK的活性明显低于正常,且与雌二醇的水平呈负相关。体内高雌激素环境降低了NK的活性,丧失了对肿瘤细胞发生的监控功能,导致子宫肌瘤的发生。

(6)元素失衡

有研究发现,子宫肌瘤组织中的微量元素含量不平衡,Zn、Fe、Mg含量低于正常子宫肌层,而Ca的含量明显增高;有些子宫肌瘤患者血清的Cu、Zn含量高,而Fe的含量低;而有些子宫肌瘤患者对Fe的吸收利用存在障碍所有这些发现至今还不能确切证明上述微量元素与子宫肌瘤发生发展的因果关系,但有值得继续探讨的价值。

(7)其他因素

子宫肌瘤组织局部雌激素转化酶芳香化酶细胞色素P450的表达,也明显高于周围正常子宫肌层组织。这种高芳香化酶细胞色素P450的表达,可使子宫肌瘤细胞在原位合成雌激素,通过自分泌或旁分泌途径促进子宫肌瘤细胞的生长。

通过对118名子宫肌瘤患者采用1:2配比的方法,对20个变量单因素分析表明,生殖器官感染、使用雌激素、服用避孕药、人工流产、遗传、乳腺增生等与子宫肌瘤的发生有密切的关系。